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OK432是一種由溶血性鏈球菌Su株經(jīng)青霉素處理和冷凍干燥制成的細菌制劑,自20世紀70年代起在日本被廣泛應用于惡性腫瘤的免疫治療領(lǐng)域。其獨特的免疫調節作用機制使其成為腫瘤生物治療領(lǐng)域的重要研究對象。作為非特異性免疫增強劑,OK432通過(guò)激活宿主固有免疫與適應性免疫系統的雙重作用,重塑腫瘤微環(huán)境,為抗腫瘤治療提供新的策略。
從分子機制層面分析,OK432的治療效能主要依托其激活免疫細胞網(wǎng)絡(luò )的能力。當OK432進(jìn)入生物體后,其細菌成分(如肽聚糖、鏈球菌溶血素S等)可作為病原體相關(guān)分子模式(PAMPs),通過(guò)Toll樣受體(TLRs)和NOD樣受體(NLRs)等模式識別受體激活免疫細胞。在細胞培養體系中,這種激活作用表現為顯著(zhù)的淋巴細胞增殖效應:T淋巴細胞被激活后分化為細胞毒性T細胞(CTL),通過(guò)穿孔素/顆粒酶途徑特異性殺傷腫瘤細胞;B淋巴細胞則通過(guò)抗原提呈功能增強免疫應答的特異性。值得注意的是,OK432對自然殺傷細胞(NK細胞)的激活作用尤為突出,實(shí)驗數據顯示其能使NK細胞的殺傷活性提升2-3倍。
在細胞因子調控層面,OK432誘導的免疫級聯(lián)反應呈現多維度特征?;罨牧馨图毎蛦魏?巨噬細胞系統會(huì )大量分泌干擾素-γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-12(IL-12)等Th1型細胞因子。這些細胞因子通過(guò)旁分泌和自分泌方式形成復雜的調控網(wǎng)絡(luò ):IFN-γ可上調腫瘤細胞表面MHC-I類(lèi)分子表達,增強抗原提呈效率;TNF-α通過(guò)激活caspase通路誘導腫瘤細胞凋亡;IL-12則促進(jìn)初始T細胞向Th1方向分化。在體外共培養實(shí)驗中,這種細胞因子風(fēng)暴可使腫瘤細胞增殖抑制率達到60%-80%。
中性粒細胞作為先天免疫的重要效應細胞,在OK432治療中展現出獨特的抗腫瘤特性。激活的中性粒細胞通過(guò)表面CD11b/CD18(Mac-1)與腫瘤細胞間黏附分子ICAM-1的相互作用形成免疫突觸。當腫瘤細胞經(jīng)IFN-γ或TNF-α預處理后,這種黏附作用顯著(zhù)增強,導致中性粒細胞釋放活性氧(ROS)和彈性蛋白酶,直接破壞腫瘤細胞膜結構。臨床前研究顯示,該途徑對自體腫瘤細胞的殺傷效率可達40%-50%,且具有劑量依賴(lài)性特征。
在單核-巨噬細胞系統方面,OK432誘導的單核細胞分化為M1型腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs),通過(guò)分泌一氧化氮(NO)和精氨酸酶等介質(zhì)殺傷腫瘤細胞。更值得注意的是,經(jīng)OK432刺激的淋巴細胞會(huì )獲得淋巴因子激活殺傷細胞(LAK細胞)活性。這類(lèi)細胞具有廣譜抗腫瘤能力,即使對NK細胞抵抗的MHC-I低表達腫瘤細胞仍保持殺傷作用,其效應機制涉及NKG2D受體與腫瘤細胞表面應激蛋白的識別。
目前,OK432的臨床應用已從單一治療發(fā)展為聯(lián)合治療方案。與化療藥物聯(lián)用時(shí),其可通過(guò)調節免疫抑制微環(huán)境增強化療敏感性;與檢查點(diǎn)抑制劑(如PD-1/PD-L1抑制劑)聯(lián)用,可逆轉T細胞耗竭狀態(tài)。在胃癌、頭頸癌等實(shí)體瘤的臨床試驗中,OK432聯(lián)合治療方案使客觀(guān)緩解率(ORR)提升15%-20%,且顯著(zhù)降低化療相關(guān)骨髓抑制發(fā)生率。
隨著(zhù)腫瘤免疫學(xué)研究的深入,OK432的作用機制仍在持續解析中。最新研究發(fā)現,其可通過(guò)激活STING信號通路誘導I型干擾素產(chǎn)生,提示其在DNA疫苗佐劑開(kāi)發(fā)中的潛在價(jià)值。未來(lái)研究將著(zhù)重于優(yōu)化給藥途徑、開(kāi)發(fā)新型制劑形式,并探索其在腫瘤疫苗、過(guò)繼性細胞治療等新興領(lǐng)域的應用前景。
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